Nguyễn Vỹ
Mặc dù là trọng tâm của nhiều nghiên cứu liên quan đến phòng ngừa và điều trị, nhưng buồn nôn và nôn sau phẫu thuật(post operative nausea and vomiting - PONV) vẫn là một trong những biến chứng phổ biến nhất liên quan đến gây mê toàn thân, và là nguyên nhân đáng kể khiến bệnh nhân không hài lòng cũng như chậm xuất viện cùng các chi phí liên quan.
Hầu hết các nghiên cứu được công bố về chủ đề này là điều tra hiệu quả của thuốc chống nôn khi dùng dự phòng. Các nghiên cứu đề cập đến hiệu quả của thuốc chống nôn khi được sử dụng như liệu pháp cấp cứu ít phổ biến hơn nhiều. Điều này một phần là do những thách thức tương đối trong việc tiến hành các nghiên cứu điều trị khi so sánh với các thử nghiệm nghiên cứu dự phòng. Dữ liệu cho thấy cứ 3 bệnh nhân thì có 1 người bị buồn nôn và nôn sau phẫu thuật. Như vậy, người ta cần gấp 3 lần cỡ mẫu ban đầu để có đủ số lượng bệnh nhân để kiểm tra hiệu quả của một loại thuốc khi được sử dụng để điều trị cấp cứu.
Trong nửa sau
của thế kỷ 20, chất đối kháng thụ thể dopamine D2 (Dopamine receptor
antagonist) là phương pháp chính trong việc quản lý buồn nôn và nôn sau phẫu
thuật (PONV). Tuy nhiên, vào đầu thế kỷ 21, chúng đã giảm mạnh mức độ phổ biến,
chủ yếu là do những lo ngại về an toàn ngày càng tăng, đặc biệt trong số đó là
việc Cục Quản Lý Thực Phẩm và Dược Phẩm Hoa Kỳ (FDA) áp dụng cảnh báo hộp đen
đối với thuốc được sử dụng rộng rãi nhất trong nhóm, droperidol.
Hiện tại, có
sự quan tâm mới đối với nhóm thuốc này liên quan một phần đến việc giới thiệu
một thuốc mới, amisulpride, đã được FDA chấp thuận để phòng ngừa và điều trị
PONV vào năm 2020, và là thuốc duy nhất được phê duyệt để điều trị cấp cứu sau
khi điều trị dự phòng thất bại.
Đánh giá lại
bằng chứng xung quanh các thuốc đối kháng D2 cho thấy chúng không thể hoán đổi
cho nhau về độ an toàn hoặc hiệu quả, vì đây là một nhóm thuốc không đồng nhất.
Có ít nhất ba phân nhóm cấu trúc khác nhau: benzamides, butyrophenones và
phenothiazines với một loạt các đặc tính dược lý và tác dụng phụ.
AN TOÀN
Thuốc đối
kháng thụ thể D2 (Dopamine receptor antagonist) ban đầu được sử dụng làm thuốc
chống nôn là thuốc an thần kinh cổ điển và thuốc chống loạn thần thế hệ thứ
nhất. Sự xâm nhập vào hệ thần kinh trung ương bởi thuốc chống nôn đối kháng D2
dẫn đến nhiều tác dụng. Tác dụng an thần và tâm thần kinh như chứng khó đọc
hoặc suy giảm nhận thức có thể xảy ra. Các triệu chứng ngoại tháp bao gồm rối
loạn vận động muộn, loạn trương lực cơ, và chứng ngồi không yên. Hội chứng ác
tính do thuốc an thần biểu hiện với sốt, thay đổi trạng thái tinh thần, cứng
cơ, mất ổn định tự chủ, và sự đối kháng thụ thể D2 trong tuyến yên dẫn đến tăng
prolactin máu. Ngoài ra, liên kết với các kênh ion kali có thể dẫn đến QT kéo
dài và xoắn đỉnh. Amisulpride là một thuốc chống loạn thần "không điển
hình" hoặc thế hệ thứ hai ít thâm nhập vào não hơn thuốc chống loạn thần
thế hệ thứ nhất, dẫn đến tỷ lệ các tác dụng phụ này thấp hơn.
BENZAMIDES
Amisulpride
là một benzamide đối kháng D2 với sự thâm nhập hàng rào máu-não thấp, và có ái
lực thấp hơn với các thụ thể adrenergic, histamine, và cholinergic, dẫn đến tỷ
lệ thấp hơn các tác dụng kháng cholinergic và an thần. Amisulpride cũng có liên
kết ưu tiên trong hệ thống viền, dẫn đến tỷ lệ triệu chứng ngoại tháp thấp hơn.
Một phân tích tổng hợp mạng Cochrane năm 2020 đã báo cáo rằng amisulpride có tỷ
lệ tác dụng phụ tương đương so với giả dược. Nồng độ prolactin tăng cao do
amisulpride không vượt quá mức bình thường đối với phụ nữ không mang thai, và
amisulpride không kéo dài khoảng QT một cách có ý nghĩa ở các liều được sử dụng
để quản lý PONV, do ái lực của nó đối với các kênh kali yếu hơn. Các nghiên cứu
gần đây đã chỉ ra rằng amisulpride có hiệu quả trong cả việc ngăn ngừa PONV và
điều trị cấp cứu PONV. Một chất benzamide khác đối kháng D2 là metoclopramide,
là chất đối kháng D2 và 5-HT3 yếu với các tác dụng phụ thuộc vào liều bao gồm
an thần, triệu chứng ngoại tháp và rối loạn tiêu hoá do kích thích tế bào cơ
trơn dạ dày. Theo y văn, metoclopramide có thể hữu ích ở những cơ sở không có
sẵn các chất đối kháng D2 khác, nhưng mặt khác thì nó có thể không hiệu quả lắm
trong việc quản lý PONV.
BUTYROPHENONES
Droperidol là
một butyrophenone đối kháng D2 và đã được sử dụng như một thuốc đầu tiên để dự
phòng PONV với liều lượng thấp trong quá khứ. Nó tạo ra cảm giác an thần, khó chịu,
lo âu, chứng ngồi không yên, và đáng chú ý nhất là kéo dài khoảng QT. Mặc dù
các trường hợp xảy ra tử vong đột ngột tim dẫn đến cảnh báo hộp đen của FDA vào
năm 2001, và việc sử dụng nó đã giảm đáng kể. Phân tích tổng hợp mạng Cochrane
năm 2020 đã báo cáo rằng liều droperidol chống nôn có tỷ lệ tác dụng phụ tương
đương với giả dược. Sau cảnh báo hộp đen của FDA về droperidol, người ta ngày
càng quan tâm đến haloperidol, một loại butyrophenone khác trong việc quản lý
PONV. Haloperidol tạo ra tác dụng an thần, triệu chứng ngoại tháp, độc tính
thần kinh và kéo dài khoảng QT. Vào năm 2007, FDA đã cập nhật nhãn để cảnh báo
các nhà cung cấp dịch vụ rằng xoắn đỉnh, và kéo dài khoảng QT đã được quan sát
thấy ở những bệnh nhân dùng haloperidol, đặc biệt khi dùng qua đường tĩnh mạch
hoặc với liều cao hơn được khuyến nghị, và nhấn mạnh rằng haloperidol không
được chấp thuận cho tiêm tĩnh mạch để điều trị PONV. Tuy nhiên, bằng chứng cho
thấy rằng liều thấp haloperidol đường tĩnh mạch dường như an toàn và hiệu quả khi
dùng liều duy nhất để dự phòng PONV.
PHENOTHIAZINES
Prochlorperazine
được sử dụng phổ biến nhất là phenothiazine, chất đối kháng D2 và là thuốc
chống loạn thần thế hệ thứ nhất, tạo ra tác dụng an thần, triệu chứng ngoại
tháp, tác dụng kháng cholinergic (như chán ăn, mờ mắt, táo bón, khô niêm mạc và
bí tiểu), tác dụng chống tiết adrenergic dẫn đến hạ huyết áp thế đứng, và giảm
ngưỡng co giật. Promethazine là dẫn xuất phenothiazin có đặc tính đối kháng D2,
kháng histamine, kháng cholinergic và gây an thần, nhưng các dạng tiêm IV gây
kích ứng và ăn mòn, gây tổn thương mô nghiêm trọng khi thuốc tiêm ra ngoài tĩnh
mạch.
TÁC DỤNG PHỤ CỦA THUỐC ĐỐI KHÁNG D2
Thuốc đối
kháng D2 có thể có tương tác thuốc đáng chú ý và không được khuyến cáo ở những
bệnh nhân mắc hội chứng QT kéo dài, hoặc dùng thuốc kéo dài khoảng QT do nguy
cơ kéo dài thêm. Ondansetron, một loại thuốc chống nôn thường được sử dụng cũng
có thể kéo dài khoảng QT, nhưng sự kéo dài QT gây ra bởi sự kết hợp ondansetron
và droperidol không khác với sự kéo dài khi dùng từng loại thuốc. Thuốc đối
kháng D2 có thể làm tăng khoảng QT kéo dài ở những bệnh nhân dùng thuốc làm
giảm nhịp tim hoặc gây hạ kali máu, và kết hợp thuốc đối kháng D2 với thuốc
chống loạn thần tạo ra nguy cơ gia tăng rối loạn vận động muộn, và hội chứng ác
tính do thuốc an thần. Ngoài ra, bệnh nhân dùng chất chủ vận dopamine như
levodopa cho bệnh Parkinson hoặc cabergoline cho chứng tăng prolactin máu nên
tránh dùng chất đối kháng D2. Cuối cùng, chất đối kháng D2 không nên dùng cùng
với chất ức chế monoamine oxidase (MAO), vì norepinephrine bị phân hủy bởi MAO
và đối kháng D2 tạo ra sự tích tụ norepinephrine, dẫn đến phản ứng quá mức của
cơ quan đích.
Thực hành tốt
nhất cho sức khỏe não bộ sau phẫu thuật gợi ý rằng thuốc chống nôn đối kháng D2
nên được sử dụng thận trọng, hoặc tránh sử dụng ở những bệnh nhân trên 65 tuổi
vì chúng có thể tạo ra tác dụng kháng cholinergic trung ương (phenothiazin),
triệu chứng ngoại tháp (benzamid) và rối loạn vận động muộn, mê sảng và hội
chứng ác tính do thuốc an thần. Ngoài ra, bệnh nhân cao tuổi mắc chứng mất trí
nhớ có thể tăng nguy cơ tai biến mạch máu não, tăng tỷ lệ suy giảm nhận thức và
tử vong khi dùng các loại thuốc này. Tương tự như bệnh nhân người lớn, bệnh
nhân nhi có thể bị kéo dài khoảng QT và triệu chứng ngoại tháp với thuốc đối
kháng D2.
PONV VÀ HƯỚNG DẪN THỰC HÀNH LÂM SÀNG
PONV góp phần
kéo dài thời gian nằm viện và chăm sóc sau gây mê, nhập viện ngoài dự kiến và
tăng chi phí chăm sóc sức khỏe. Hướng dẫn đồng thuận thứ tư về quản lý PONV
được xuất bản vào năm 2020 phác thảo việc xác định bệnh nhân có nguy cơ cao,
quản lý nguy cơ PONV cơ bản, lựa chọn điều trị dự phòng và điều trị cấp cứu
PONV. Hai kết luận quan trọng từ các hướng dẫn nên được nhấn mạnh ở đây. Phòng
ngừa PONV nên được coi là một khía cạnh không thể thiếu của gây mê, và do đó,
bệnh nhân thậm chí có một hoặc hai yếu tố nguy cơ mắc PONV nên được điều trị dự
phòng PONV đa phương thức. Ngoài ra, điều trị PONV nên bao gồm thuốc chống nôn
từ nhóm dược lý khác với thuốc dự phòng ban đầu, vì không có lợi ích khi một
liều thuốc ondansetron lập lại, mặc dù nó phổ biến trong thực hành.
Các chất đối
kháng D2 khác nhau đã được chứng minh là đóng một vai trò có lợi trong cả điều
trị dự phòng và điều trị PONV trong y văn. Nhiều thử nghiệm ngẫu nhiên có kiểm
soát và phân tích cơ sở dữ liệu hồi cứu chứng minh rằng, phác đồ kết hợp thuốc
chống nôn không đối kháng D2 với các chất đối kháng D2 cũ hơn như droperidol,
haloperidol và promethazine, có hiệu quả hơn so với chỉ dùng đơn thuần một
loại. Tuy nhiên, việc sử dụng các thuốc này đã giảm. Cho đến nay, amisulpride
đã được đánh giá để quản lý PONV trong sáu thử nghiệm lâm sàng. Trong khi năm
trong số các thử nghiệm đánh giá liệu pháp đơn trị liệu và chứng minh
amisulpride vượt trội hơn giả dược trong phòng ngừa và điều trị PONV. Kranke và
cộng sự đã chứng minh rằng, sự kết hợp amisulpride với ondansetron hoặc
dexamethasone có hiệu quả hơn ondansetron hoặc dexamethasone một mình trong
việc giảm PONV và điều trị PONV cấp cứu
KẾT LUẬN
Buồn nôn và
nôn sau phẫu thuật là một thách thức mà các bác sĩ gây mê ở khắp mọi nơi phải
đối mặt hàng ngày. Mặc dù có nhiều lựa chọn dùng thuốc và không dùng thuốc để
dự phòng, cùng các kỹ thuật gây mê khác nhau với bằng chứng tốt cho việc phòng
ngừa, nhưng vẫn còn ít lựa chọn điều trị sau khi bệnh đã biểu hiện, đặc biệt ở
những người đã được điều trị dự phòng. Đây tiếp tục là một vấn đề quan trọng
đối với cả bệnh nhân và các bác sĩ chăm sóc cho họ. Hiện có bằng chứng cho thấy
amisulpride có thể có hiệu quả trong cả điều trị dự phòng và điều trị chứng
buồn nôn và nôn sau phẫu thuật, với nguy cơ kéo dài khoảng QT đã điều chỉnh
thấp hơn ở các liều phù hợp về mặt lâm sàng. FDA hiện cũng đã chấp thuận cho sử
dụng trong phòng ngừa và quản lý PONV. Do đó, cần có nhiều nghiên cứu hơn để so
sánh amisulpride với các thuốc chống nôn đơn lẻ khác và việc sử dụng nó trong
liệu pháp phối hợp, cũng như phân tích lợi ích về chi phí.
BsGMHS Nguyễn Vỹ
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. Candiotti
KA, Kranke P, Bergese SD, et al. Randomized, double- blind, placebo-controlled
study of intravenous amisulpride as treatment of established postoperative
nausea and vomiting in patients who have had no prior prophylaxis. Anesth
Analg. 2019;128:1098–1105.
2. Täubel J,
Ferber G, Fox G, Fernandes S, Lorch U, Camm AJ. Thorough QT study of the effect
of intravenous amisulpride on QTc interval in Caucasian and Japanese healthy
subjects. Br J Clin Pharmacol. 2017;83:339–348.
3. Connie Chung, MD, and Joseph W. Szokol, MD, JD, MBA. Dopamine-Antagonist Antiemetics in PONV Management: Entering a New Era? APSF NEWSLETTER February 2023